內容提要：美國糖尿病學(xué)會(huì )（ADA）科學(xué)年會(huì )發(fā)布的Banting科學(xué)成就獎是授予那些在糖尿病的認知、治療和預防領(lǐng)域做出長(cháng)期貢獻的杰出學(xué)者，是科學(xué)成就最高獎項之一。2017年Banting科學(xué)成就獎授予哥倫比亞大學(xué)內科外科醫師學(xué)院糖尿病研究中心主任DomenicoAccili教授，表彰他多年來(lái)在對糖尿病發(fā)病機制的認知方面所做出的杰出貢獻。

　　Acilli教授發(fā)表230篇論文，他進(jìn)一步闡明肝糖產(chǎn)生機制，胰島素B細胞的去分化進(jìn)行了大量深入的研究，無(wú)論動(dòng)物實(shí)驗，還是人器官供體的研究，他和他的研究團隊證實(shí)了胰島β細胞去分化而不是或不完全是β細胞凋亡或死亡。他們的研究證實(shí)，胰島β細胞去分化不僅會(huì )翻轉到祖細胞狀態(tài)，還可以轉化為其他的內分泌細胞如分泌高血糖素的α細胞。

　　Accili在6月11日作了糖尿病的新生物學(xué)演說(shuō)，講演的主要內容簡(jiǎn)介如下。

　　1四十年回顧

　　首先他回顧了1977-2017這40年糖尿病研究和治療進(jìn)展和曲折的歷程。

　　降糖藥物層出不窮，聯(lián)合治療廣泛使用，但是對于糖尿病本身，這些治療多陷于困境，因為這些治療既不能逆轉也不能改變糖尿病，其根本原因是這些治療未能解決糖尿病的兩個(gè)關(guān)鍵病因：胰島素抵抗和B細胞功能衰竭。此外，近年對降血糖藥物的心血管安全性的要求，成為某些降糖藥物的軟肋。但是現代生物學(xué)已經(jīng)成為解密諸多疾病成因的強大工具，對于糖尿病病因的認識也不例外，對胰島素抵抗和胰島β細胞衰竭的認識已達關(guān)鍵時(shí)刻，可以說(shuō)已具備設計新一類(lèi)藥物并且根除糖尿病病因的能力。

　　2FoxO1與胰島素和高血糖素

　　近年對胰島素作用的認識，焦點(diǎn)已經(jīng)從細胞膜作用轉移到細胞核，并且尋找哪些依賴(lài)胰島素的轉錄因子，其中最重要的發(fā)現就是一種穿梭在細胞膜和細胞和之間的轉錄因子FoxO（ForkheadboxO）。胰島β細胞的關(guān)鍵調控因子。

　　胰島素與其膜受體結合，進(jìn)入胞漿，繼而通過(guò)胰島素受體底物（IRS）結合，然后通過(guò)PI3K/AKT通路，調控FoxO1中蘇氨酸，絲氨酸的磷酸化進(jìn)出細胞核，進(jìn)而調控葡萄糖激酶和葡萄糖-6-磷酸酶影響糖代謝。胰島素受體和FoxO1之間有平衡環(huán)攀（Homeostaticloop），胰島素和FoxO之間有諸多相互關(guān)系。

　　因此，在不同環(huán)節抑制FoxO1就可能改變甚至恢復胰島素敏感性（圖1）。因此開(kāi)發(fā)小分子選擇性的FoxO抑制劑有可能成為糖尿病藥物治療新的領(lǐng)域。這些小分子抑制劑應該在降低葡萄糖-6-磷酸酶的同時(shí)，升高葡萄糖激酶。

　　3糖尿病的病因——胰島β細胞是衰竭了嗎

　　眾所周知，胰島素抵抗和胰島β細胞衰竭是2型糖尿病的主要病因，特別是β細胞衰竭是糖尿病發(fā)生發(fā)展的主要原因。但是在臨床上經(jīng)過(guò)強化生活方式或者強化藥物治療，糖尿病病情逆轉或者臨床緩解的病例。真正的胰島β細胞功能衰竭了嗎？Accili教授對此進(jìn)行了大量深入的研究。首先他強調2型糖尿病的胰島3項關(guān)鍵的異常：1）胰島素對于刺激的反應受損；2）胰島β細胞質(zhì)量（mass）受損；3）不適當的胰高血糖素反應。

　　隨著(zhù)對FoxO1研究的深入，Accili等發(fā)現在糖尿病進(jìn)展過(guò)程中，β細胞中FoxO活性增加，胰島素顯著(zhù)減少，對其中的內在聯(lián)系尚不明確，對于FoxO核轉位是否與糖尿病發(fā)生有關(guān)，胰島素的變化和FoxO的變化是同時(shí)發(fā)生還是其中一種變化導致另一種的變化，還沒(méi)有明確的結論。Accili研究了糖尿病進(jìn)展過(guò)程中不同階段的β細胞基因網(wǎng)絡(luò )活性（genenetworkactivity）發(fā)現在代謝失靈階段（inflexibility），FoxO1顯著(zhù)增加，而隨著(zhù)糖尿病的進(jìn)展，在β細胞丟失、逐漸減少的過(guò)程中，原始細胞特征的細胞顯著(zhù)增加（圖2），即β細胞的去分化現象（dediffeneration）。他們還發(fā)現β細胞去分化的同時(shí)，具有α細胞特征的細胞增加，β細胞向α細胞轉化。這一重要發(fā)現是近年糖尿病β細胞研究的重大進(jìn)展。所謂去分化就是在細胞形成過(guò)程中，并沒(méi)有按照程序分化為具有激素分泌的功能β細胞，而是處于其原始細胞狀態(tài)（progenitorcell），此類(lèi)細胞并不具備分泌胰島素的能力。

　　胰島β細胞衰竭進(jìn)展的階段：

　　在代謝失靈（inflexibility），FoxO1急劇增加，隨著(zhù)β細胞的逐漸丟失，祖細胞特征和ɑ特征樣細胞逐漸增加，FoxO1具有促進(jìn)代謝靈活性作用。

　　Accili教授認為，對去分化這一概念的認識并不是深奧生物學(xué)的發(fā)現，而是來(lái)自臨床患者治療的實(shí)踐（部分病人強化治療后的臨床緩解或者逆轉）。

　　Accili等通過(guò)遺傳標記和免疫化學(xué)的方法進(jìn)行細胞示蹤試驗，結果發(fā)現，糖尿病發(fā)生源自β-細胞去分化為原始細胞（progenitorcells）或轉化為其他分泌激素的內分泌細胞如類(lèi)ɑ-細胞。說(shuō)明β-細胞并沒(méi)有衰竭或者死亡

　　細胞示蹤結果證實(shí)糖尿病的發(fā)生是由β-細胞去分化所致，而非丟失和人2型糖尿病患者胰島β細胞去分化的證據。

　　Accili等對人的2型糖尿?。ㄆ鞴偬峁┱撸┮葝uβ細胞的研究也明確證實(shí)了β細胞去分化和轉化為其他內分泌細胞是2型糖尿病的重要特征。糖尿病供體胰島素-陽(yáng)性細胞下降32%（從77%到53%）（P＜1X10-6），Gcg-陽(yáng)性細胞增加68%（從22%到37%）（P=0.009），使得α-toβ-細胞比值從33%增加到63%。（P=0.0002）。（藍色字體這一段引自Accili2016年發(fā)表的文章）。胰島β細胞去分化和轉化這一重要發(fā)現為糖尿病早期強化治療后的臨床緩解或者逆轉找到了實(shí)驗室證據，為糖尿病的合理治療奠定了基礎。

　　4新的增敏劑的合成

　　利用葡萄糖-6-磷酸酶和葡萄糖激酶之間的平衡，開(kāi)發(fā)一類(lèi)能夠控制其基因調控的選擇性小分子FoxO1抑制劑，可有助于開(kāi)發(fā)新類(lèi)型的胰島素增敏劑。這種新一代增敏劑可以調控胰島素信號轉導的關(guān)鍵環(huán)節，選擇性的抑制胰島素抵抗，選擇性的調控肝臟葡萄糖產(chǎn)生和脂類(lèi)的生成將成為可能。

　　5腸道內分泌細胞和1型糖尿病的治療前景

　　Neurog-3-FoxO基因敲除（NKO）小鼠的腸道發(fā)現了含有胰島素的細胞。人體腸道有腸道內分泌（enteroendocrine）細胞。這些腸道內分泌細胞具有潛在胰島素分泌的功能，為糖尿病的治療展示了新的途徑。

　　特別值得關(guān)注的是，腸道享有免疫特權，得自腸道的β-細胞可能會(huì )逃逸免疫監視，而且腸道內分泌祖細胞可由干細胞穩定的產(chǎn)生，因此其來(lái)源不受限制，為開(kāi)發(fā)腸道內分泌細胞-分泌胰島素的β-細胞創(chuàng )造了條件。

　　Accili教授在講演最后發(fā)問(wèn)，2021年我如何治療糖尿病，他選擇了三點(diǎn)：

　　1.選擇性胰島素增敏劑；2.預防β-細胞去分化；3.以腸道為靶的FoxO抑制劑治愈1型糖尿病。

　　Accili的研究成果從理論上證實(shí)了糖尿病初期經(jīng)過(guò)強化生活方式或者藥物治療獲得臨床緩解或者糖尿病逆轉這一臨床現象的生物學(xué)基礎，為糖尿病的治療開(kāi)辟了新的途徑，大大改變了學(xué)界對糖尿病發(fā)病機制的認識。他對腸道內分泌細胞的研究證明，腸道內分泌細胞可以逃逸免疫監視，具有產(chǎn)生胰島素的能力，為1型糖尿病的治療提供了可能。