肝豆狀核變性也稱(chēng)Wilson病(Wilson'sdisease，WD)，為常染色體隱性遺傳性疾病，系因編碼銅轉運ATP酶的基因(ATP7B)突變，導致膽汁銅排泄障礙，過(guò)多的銅在肝、腦等組織沉積而發(fā)病。

隨著(zhù)經(jīng)濟的快速發(fā)展，過(guò)去少見(jiàn)的WD就診人數明顯增多，早期、特殊、復雜病例越來(lái)越多，已經(jīng)成為臨床醫生普遍關(guān)注的問(wèn)題。在長(cháng)期臨床工作中，誤診仍然是WD臨床中不容勿視的問(wèn)題。

臨床表現和常規檢查

單憑臨床表現和常規檢查不能區別WD和其他疾病，但是有些臨床表現和常規檢查特點(diǎn)可為篩查本病提供重要的線(xiàn)索。WD好發(fā)年齡5～35歲，現在的共識是本病發(fā)病年齡范圍很廣，文獻報道為13個(gè)月～70多歲，我們的資料為9個(gè)月～65歲，低齡和高齡都不能作為排除本病的依據。過(guò)去認為，腦型WD平均發(fā)病年齡比肝型晚10年，但是近年發(fā)現兒童腦型WD并不少見(jiàn)。由于銅的蓄積呈緩慢、漸進(jìn)的過(guò)程，患者消化道癥狀常不明顯，但是肝病面容，肝脾腫大，腹水，性腺發(fā)育遲緩等甚為常見(jiàn)。

與其他肝病相比，WD轉氨酶增加不明顯：50%患者在正常范圍之內，22%患者升高1倍，僅有10%的患者升高5倍以上，升高10倍以上者甚為少見(jiàn)(1%)。與轉氨酶類(lèi)似，53%患者血清總膽紅素(TBil)正常，23%患者升高在1倍以?xún)?，僅有22%的患者升高3倍以上。與轉氨酶相反，白蛋白的降低非常普遍，出現早而且嚴重，與癥狀和黃疸的變化不成比例。據我們大宗病例分析，57%患者白蛋白降低，其中30%患者低于30g/L，10%患者甚至低于25g/L。與白蛋白相似，WD患者凝血功能異常也非常普遍，出現早而且嚴重，與癥狀和黃疸的變化不成比例。據我們的大宗病例分析，67%患者凝血酶原時(shí)間延常，46%患者>15s，其中15%患者甚至大于25s。

暴發(fā)性WD的早期診斷極為重要，因為治療越早，效果越好。以前的研究表明，暴發(fā)型WD早期肝性腦病出現前應用青霉胺是有效的并有可能避免肝移植。但是，暴發(fā)性WD早期診斷非常困難，由于銅代謝不是常規檢查，難以快速獲得結果。自從20世紀80年代以來(lái)，人們就試圖用常規生物化學(xué)指標快速診斷暴發(fā)性WD。一項研究顯示，堿性磷酸酶(ALP，IU/m1)和TBil(mg/dl)之比<2，可以鑒別WD和其他原因的肝衰竭，其敏感性和特異性為100%。然而不久之后的另一項研究顯示，單憑這些指標區不能區別暴發(fā)性WD和其他原因急性肝衰竭。在此之后，Korman等報告，ALP和TBil之比<4聯(lián)合AST和ALT之比>2.2可以鑒別暴發(fā)性WD和其他原因所至肝衰竭，敏感性和特異性均為100%。然而，他們的隊列都是高M(jìn)ELD積分的晚期患者，并非早期患者。我們對此也進(jìn)行了長(cháng)期的、系統的觀(guān)察。我們的經(jīng)驗是，無(wú)論是ALP和TBil之比，還是ALP和TBil之比聯(lián)合AST/ALT之比，都不可能達到100%的敏感性和特異性。但是這些指標對于暴發(fā)型WD早期診斷確實(shí)有用，陽(yáng)性率約60%。這些指標再加上其他的特點(diǎn)，如Coomb’s陰性溶血性貧血、顯著(zhù)降低的血清白蛋白、顯著(zhù)延長(cháng)的凝血酶原時(shí)間等，就有可能早期做出診斷。

特殊實(shí)驗室檢查

特殊實(shí)驗室檢查是確診WD不可缺少的依據。

1、角膜色素環(huán)

角膜色素環(huán)(Kayser-Fleischerrings，K-F環(huán))是由于銅沉積于角膜緣后彈力層引起的無(wú)癥狀性的金色-棕色色素帶。K-F環(huán)是WD最重要的體征，發(fā)生率70%～95%不等。據我院709例WD統計，總陽(yáng)性率為72.2%。K-F與患者年齡有密切關(guān)系，6歲以下兒童鮮有陽(yáng)性，11～20歲年齡組陽(yáng)性率最高，達89.5%，甚至超過(guò)41歲以上年齡組(84.2%)。K-F與患者臨床表型也有密切關(guān)系，單純肝型陽(yáng)性率僅有63.3%，而混合型(肝型和腦型)則高達93.4%。

K-F環(huán)誤判時(shí)有發(fā)生，應由有經(jīng)驗的眼科醫生在裂隙燈下檢查，必要時(shí)由眼科醫師會(huì )診確定。K-F環(huán)并不是WD所特有的，也可見(jiàn)于原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性活動(dòng)性肝炎、兒童進(jìn)行性肝內膽汁淤積、酒精性肝硬化等。我們已發(fā)現40多例非WD患者K-F陽(yáng)性。

2、銅藍蛋白

正常人血清銅藍蛋白為210～450mg/L。銅藍蛋白是篩查、診斷WD最早、最常用指標，對其診斷意義、局限性必須要有正確的認識。

根據我院706例WD資料分析，我國約75%WD患者<100mg/L,，其中約50%<50mg/L。發(fā)病年齡越小，銅藍蛋白越低。一般來(lái)說(shuō)，銅藍蛋白越低對WD診斷意義越大。但是，Menks病(遺傳性銅吸收不良)、無(wú)銅藍蛋白血癥(銅藍蛋白基因突變所致)可引起銅藍蛋白顯著(zhù)降低，不過(guò)國內甚少報道，我們還沒(méi)有診斷這些病。腎病綜合征所致嚴重低蛋白血癥可引起銅藍蛋白顯著(zhù)降低(小于50mg/L)，半數以上其他原因所致肝衰竭、20%WD雜合子攜帶者銅藍蛋白降低，很少低于100mg/L。此外，妊娠、急性感染、口服避孕藥、惡性腫瘤(如白血病，霍奇金病，肝癌等)結締組識疾病、矽肺、甲亢等銅藍蛋白升高。

3、尿銅

基礎尿銅是指24h尿液中全部銅，反映血液循環(huán)中非銅藍蛋白結合銅的多少?；A尿銅的臨界值尚無(wú)一致意見(jiàn)。如果不分年齡，以24h尿銅≥100μg為陽(yáng)性，據我院大宗病例統計，其敏感性為86.7%，特異性為78.3%。因為兒童的尿銅明顯低于成人，10歲以下兒童臨界值以24h尿銅≥40μg更為適當。50%以上其他原因急性和慢性肝炎尿銅24h尿銅≥100μg，但是多數24h尿銅≤200μg，只有極少數24h尿銅≥500μg。尿銅是診斷暴發(fā)性WD最有價(jià)值的指標，90%患者24h尿銅>1000μg，其中50%患者24h尿銅>2000μg，最高大達12610μg。盡管尿銅試驗的敏感性和特異性不盡如人意，但由于其無(wú)創(chuàng )、簡(jiǎn)便、價(jià)廉、可重復等優(yōu)點(diǎn)十分突出，仍是臨床常用的診斷指標。

驅銅試驗是指服用青霉胺時(shí)24h尿銅。其試驗方法及其判斷標準還沒(méi)有標準化。常用的一種方法是：青霉胺1.0g，分4次空腹服用，測定服藥當天24h尿銅，臨界值為≥1500μg。按照這一診斷標準，驅銅試驗的敏感性?xún)H為70.9%，低于基礎尿銅，其最大的優(yōu)點(diǎn)是特異性高(97.0%)，對于WD的鑒別診斷有較大幫助。驅銅試驗對兒童患者診斷意義不大，不及基礎尿銅，主要原因是目前還沒(méi)有兒童驅銅試驗的診斷標準。

4、肝銅試驗

肝銅試驗歷來(lái)被視為診斷WD的金標準，一般認為其臨界值為≥250μg/g。經(jīng)過(guò)多年的研究，我們建立了標準的肝銅測定方法。在此基礎上，進(jìn)行大樣本、多病種、前瞻性臨床觀(guān)察。我們的研究表明，最佳臨界值為210μg/g，敏感性為98.9%，特異性為96.O%。肝型WD平均肝銅顯著(zhù)高于腦型，敏感性幾乎為100%。如果肝銅少于210μg/g，幾乎可以排除WD。10歲以下兒童肝銅顯著(zhù)高于其他年齡組，敏感性為100%。肝銅對于兒童WD的診斷具有不可替代的作用。肝銅試驗的局限性是其他原因所致慢性膽汁淤積性肝病也可引起肝銅升高。50%以上原發(fā)性膽汁性膽管炎肝銅大于250μg/g，不典型PBC以及其他膽汁淤積性肝病可誤診為WD。

5、基因檢查

過(guò)去曾認為普遍應用WD的基因診斷是不實(shí)際的，主要問(wèn)題是不能檢出所有的突變。歐洲一項多中心研究表明，僅68.5%WD患者發(fā)現2個(gè)以上的致病突變。但是，近年基因診斷技術(shù)發(fā)展很快，DNA全序列分析已經(jīng)變得簡(jiǎn)便、快速，價(jià)格下降，陽(yáng)性率顯著(zhù)增加，已經(jīng)商業(yè)化。英國的一項大的隊列研究表明，98%WD患者檢出2個(gè)以上致病突變。韓國的研究表明，81%患者檢出2個(gè)以上致病突變，17%WD患者檢出1個(gè)致病突變，僅2個(gè)患者沒(méi)有檢出任何突變。我國的一項大的研究發(fā)現，90%檢出純合或復合雜合突變，9%檢出1個(gè)致病突變，僅1%沒(méi)有檢出致病突變。我們的研究結果與此類(lèi)似。

基因診斷是無(wú)創(chuàng )、準確的診斷技術(shù)，發(fā)現純合或復合雜合突變即可確診，在我們所檢查的100余例非WD患者中，無(wú)一例假陽(yáng)性，特異性為100%。但其陽(yáng)性率還不是100%，發(fā)現1個(gè)突變不能確診，未發(fā)現突變不能排除本病。

6、診斷積分系統

WD為綜合性診斷，判斷方法開(kāi)始為描述性的，稱(chēng)之為描述性診斷。為了更準確地判斷WD可能性大小，2001各國WD專(zhuān)家開(kāi)會(huì )制訂了診斷積分系統。其方法是按診斷指標的異常程度賦予分數：正常為0分，輕度異常為1分，顯著(zhù)異常為2分，純合或復合致病突變?yōu)?分。將各指標的分數相加，得到總的積分(表1)。根據積分的多少，判斷WD可能性的大?。悍e分≥4，WD可能性大；積分≤1分，可排除WD；2分和3分需要進(jìn)一步檢查或觀(guān)察。這種方法也可稱(chēng)之為半定量診斷或簡(jiǎn)稱(chēng)定量診斷。診斷積分系統已被2008年美國、2012年歐洲WD指南采用。診斷積分系統看似復雜，其實(shí)操作非常方便，對于多個(gè)診斷指標輕度異常的患者，以及缺乏經(jīng)驗的醫生特別有用，可以更準確地判斷WD的可能性大小。

但是，在應用診斷積分系統的時(shí)侯，必須注意3點(diǎn)：(1)如果沒(méi)有進(jìn)行包括肝銅和基因檢查在內的所有的檢查，即使積分很低，可疑患者不能輕易排除WD；(2)慢性膽汁淤積性肝病可引起假陽(yáng)性；例如原發(fā)性膽汁性肝硬化，肝銅可顯著(zhù)升高(2分)，尿銅升高(1分甚至2分)，少數患者出現K-F環(huán)(2分)，積分≥4，達到了WD的診斷標準；(3)WD雜合子合并其他疾病可也引起假陽(yáng)性。例如WD雜合子乙型肝炎，銅藍蛋白可降低(1分)，尿銅可升高(1至2分)，肝銅可升高(1分)，基因檢查發(fā)現1個(gè)突變(1分)，極少數乙型肝炎肝硬化甚至可有K-F環(huán)(2分)，積分≥4，達到了WD的診斷標準。這種情況臨床并非少見(jiàn)，值得讀者注意。