肝豆狀核變性（hepatolenticulardegeneration，HLD）由Wilson在1912年首先描述，故又稱(chēng)為Wilson?。╓ilsonDisease,WD）。是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病，以銅代謝障礙引起的肝硬化、基底節損害為主的腦變性疾病為特點(diǎn)，對肝豆狀核變性發(fā)病機制的認識已深入到分子水平。WD的世界范圍發(fā)病率為1/30000～1/100000，致病基因攜帶者約為1/90。本病在中國較多見(jiàn)。WD好發(fā)于青少年，男性比女性稍多，如不恰當治療將會(huì )致殘甚至死亡。WD也是至今少數幾種可治的神經(jīng)遺傳病之一，關(guān)鍵是早發(fā)現、早診斷、早治療。

疾病分類(lèi)

根據中華醫學(xué)會(huì )神經(jīng)病學(xué)分會(huì )帕金森病及運動(dòng)障礙學(xué)組《肝豆狀核變性的診斷與治療指南》（該指南收錄在由本微信公眾號ekcg2014獨家編撰的《兒科常見(jiàn)疾病診療常規》系列叢書(shū)中，具體目錄請關(guān)注本微信公眾號ekcg2014后查看），臨床分型如下：

肝型

①持續性血清轉氨酶增高；②急性或慢性肝炎；③肝硬化(代償或失代償)；④暴發(fā)性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性貧血)。

腦型

①帕金森綜合征；②運動(dòng)障礙：扭轉痙攣、手足徐動(dòng)、舞蹈癥狀、步態(tài)異常、共濟失調等；③口-下頜肌張力障礙：流涎、講話(huà)困難、聲音低沉、吞咽障礙等；④精神癥狀。

其他類(lèi)型

以腎損害、骨關(guān)節肌肉損害或溶血性貧血為主。

混合型

以上各型的組合。

發(fā)病原因

肝豆狀核變性為常染色體隱性遺傳性疾病。絕大多數限于同胞一代發(fā)病或隔代遺傳，罕見(jiàn)連續兩代發(fā)病。致病基因ATP7B定位于染色體13q14．3，編碼一種1411個(gè)氨基酸組成的銅轉運P型ATP酶。ATP7B基因突變導致ATP酶功能減弱或消失，引致血清銅藍蛋白（ceruloplasmin，CP）合成減少以及膽道排銅障礙，蓄積在體內的銅離子在肝、腦、腎、角膜等處沉積，引起進(jìn)行性加重的肝硬化、錐體外系癥狀、精神癥狀、腎損害及角膜色素環(huán)(Kayser-Fleischerring，K．F環(huán))等。ATP7B基因的變異位點(diǎn)繁多，人類(lèi)基因組是數據庫中記載達300多個(gè)位點(diǎn)?；蛲蛔兾稽c(diǎn)具有種族特異性，因此基因檢測位點(diǎn)的選擇要有針對性。我國WD患者的ATP7B基因有3個(gè)突變熱點(diǎn)，即R778L,P992L和T935M，占所有突變的60%左右。近年來(lái)有研究發(fā)現除ATP7B以外其他基因如COMMD1,XIAP,Atox1等也與該病相關(guān)。

發(fā)病機制

正常人每日自腸道攝取少量的銅，銅在血中先與白蛋白疏松結合，在肝細胞中銅與α2-球蛋白牢固結合成具有氧化酶活性的銅藍蛋白。循環(huán)中90%的銅與銅藍蛋白結合，銅作為輔基參與多種重要生物酶的合成。銅在各臟器中形成各種特異的銅-蛋白組合體，剩余的銅通過(guò)膽汁、尿和汗液排出。

疾病狀態(tài)時(shí)，血清中過(guò)多的游離銅大量沉積于肝臟內，造成小葉性肝硬化。當肝細胞溶酶體無(wú)法容納時(shí)，銅即通過(guò)血液向各個(gè)器官散布和沉積?；坠澋纳窠?jīng)元和其正常酶的轉運對無(wú)機銅的毒性特別敏感，大腦皮質(zhì)和小腦齒狀核對銅的沉積也產(chǎn)生癥狀。銅對腎臟近端小管的損害可引起氨基酸、蛋白以及鈣和磷酸鹽的丟失。銅在眼角膜彈力層的沉積產(chǎn)生K-F環(huán)。與此同時(shí)，肝硬化可產(chǎn)生門(mén)靜脈高壓的一系列變化。

病理生理

病理改變主要累及肝腦腎角膜等。肝臟表面和切片均可見(jiàn)大小不等的結節或假小葉，逐漸發(fā)展為肝硬化，肝小葉由于銅沉積而呈棕黃色。腦的損害以殼核最明顯，蒼白球、尾狀核、大腦皮質(zhì)、小腦齒狀核也可受累，顯示軟化、萎縮、色素沉著(zhù)甚至腔洞形成。光鏡下可見(jiàn)神經(jīng)元脫失和星形膠質(zhì)細胞增生。角膜邊緣后彈力層及內皮細胞漿內有棕黃色的細小銅顆粒沉積。

臨床表現

本病通常發(fā)生于兒童和青少年期，少數成年期發(fā)病。發(fā)病年齡多在5~35歲，男性稍多于女性。病情緩慢發(fā)展，可有階段性緩解或加重，亦有進(jìn)展迅速者。

臨床表現：

神經(jīng)和精神癥狀

神經(jīng)癥狀以錐體外系損害為突出表現，以舞蹈樣動(dòng)作、手足徐動(dòng)和肌張力障礙為主，并有面部怪容、張口流涎、吞咽困難、構音障礙、運動(dòng)遲緩、震顫、肌強直等。震顫可以表現為靜止或姿勢性的，但不像帕金森病的震顫那樣緩慢而有節律性。疾病進(jìn)展還可有廣泛的神經(jīng)系統損害，出現小腦性共濟失調、病理征、腱反射亢進(jìn)、假性球麻痹、癲癇發(fā)作，以及大腦皮質(zhì)、下丘腦損害體征。精神癥狀表現為注意力和記憶力減退、智能障礙、反應遲鈍、情緒不穩，常伴有強笑、傻笑，也可伴有沖動(dòng)行為或人格改變。

肝臟異常

肝臟受累時(shí)一部分病例發(fā)生急性、亞急性或慢性肝炎，大部分病例肝臟損害癥狀隱匿、進(jìn)展緩慢，就診時(shí)才發(fā)現肝硬化、脾腫大甚至腹水。重癥肝損害可發(fā)生急性肝功能衰竭，死亡率高。脾腫大可引起溶血性貧血和血小板減少。

角膜K-F環(huán)

角膜色素環(huán)是本病的重要體征，出現率達95%以上。K-F環(huán)位于鞏膜與角膜交界處，呈綠褐色或暗棕色，寬約1.3mm，是銅在后彈力膜沉積而成。

其他

腎臟受損時(shí)可出現腎功能改變如腎性糖尿、微量蛋白尿和氨基酸尿。鈣、磷代謝異常易引起骨折、骨質(zhì)疏松。銅在皮下的沉積可致皮膚色素沉著(zhù)、變黑。

診斷及鑒別診斷

輔助檢查

(1)銅代謝相關(guān)的生化檢查：①血清銅藍蛋白降低：正常為200—500mg/L，患者<200mg/L，<80mg/L是診斷WD的強烈證據。②尿銅增加：24h尿銅排泄量正常<100μg，患者≥100μg；③肝銅量：正常<40一55μg/g(肝干重)，患者>250μg/g(肝干重)。

(2)血尿常規：wD患者有肝硬化伴脾功能亢進(jìn)時(shí)其血常規可出現血小板、白細胞和(或)紅細胞減少；尿常規鏡下可見(jiàn)血尿、微量蛋白尿等。

(3)肝腎功能：患者可有不同程度的肝功能改變，如血清總蛋白降低、球蛋白增高，晚期發(fā)生肝硬化。肝穿刺活檢測定顯示大量銅過(guò)剩，可能超過(guò)正常人的5倍以上。發(fā)生腎小管損害時(shí)，可表現氨基酸尿癥，或有血尿素氮和肌酐增高及蛋白尿等。

(4)腦影像學(xué)檢查：CT可顯示雙側豆狀核對稱(chēng)性低密度影。MRI比CT特異性更高，表現為豆狀核（尤其殼核)、尾狀核、中腦和腦橋、丘腦、小腦及額葉皮質(zhì)T1加權像低信號和T2加權像高信號，或殼核和尾狀核在T2加權像顯示高低混雜信號，還可有不同程度的腦溝增寬、腦室擴大等。

（5）基因診斷：WD具有高度的遺傳異質(zhì)性，致病基因突變位點(diǎn)和突變方式復雜，故尚不能取代常規篩查手段。利用常規手段不能確診的病例，或對癥狀前期患者、基因攜帶者篩選時(shí)，可考慮基因檢測。

診斷

根據青少年起病、典型的錐體外系癥狀、肝病體征、角膜K-F環(huán)和陽(yáng)性家族史等診斷不難。如果CT及MRI有雙側豆狀核區對稱(chēng)性影像改變，血清銅藍蛋白顯著(zhù)降低和尿銅排出量增高則更支持本病。對于診斷困難者，應爭取肝臟穿刺做肝銅檢測。

鑒別診斷

本病臨床表現復雜，應注意和小舞蹈病、青少年性Huntingtou舞蹈病、肌張力障礙、原發(fā)性震蕩、帕金森病和精神病等鑒別；此外，還應與急、慢性肝炎和肝硬化、血小板減少性紫癜、溶血性貧血、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、腎炎及甲狀腺功能亢進(jìn)等相鑒別。

疾病治療

飲食治療

避免進(jìn)食含銅高的食物如小米、蕎麥面、糙米、豆類(lèi)、堅果類(lèi)、薯類(lèi)、菠菜、茄子、南瓜、蕈類(lèi)、菌藻類(lèi)、干菜類(lèi)、干果類(lèi)、軟體動(dòng)物、貝類(lèi)、螺類(lèi)、蝦蟹類(lèi)、動(dòng)物的肝臟和血、巧克力、可可。某些中藥，如龍骨、牡蠣、蜈蚣、全蝎等。

藥物治療

根據中華醫學(xué)會(huì )神經(jīng)病學(xué)分會(huì )帕金森病及運動(dòng)障礙學(xué)組《肝豆狀核變性的診斷與治療指南》（該指南收錄在由本微信公眾號ekcg2014獨家編撰的《兒科常見(jiàn)疾病診療常規》系列叢書(shū)中，具體目錄請關(guān)注本微信公眾號ekcg2014后查看）

以驅銅藥物為主，驅銅及阻止銅吸收的藥物主要有兩大類(lèi)藥物，一是絡(luò )合劑，能強力促進(jìn)體內銅離子排出，如青霉胺、二巰丙磺酸鈉、三乙烯-羥化四甲胺、二巰丁二酸等；二是阻止腸道對外源性銅的吸收，如鋅劑、四硫鉬酸鹽。

（1）D-青霉胺（D-penicillamine，PCA）：是本病的首選藥物，為強效金屬螯合劑，在肝臟中可與銅形成無(wú)毒復合物，促使其在組織沉積部位被清除，減輕游離狀態(tài)銅的毒性。青霉胺與組織中的同類(lèi)子絡(luò )合成銅-青霉胺復合物，從尿中排出。本要口服易吸收。藥物副作用有惡心、過(guò)敏反應、重癥肌無(wú)力、關(guān)節病、無(wú)皰瘡，少數可以引起白細胞減少和再生障礙性貧血。視神經(jīng)炎、狼瘡綜合癥。剝脫性皮炎、腎病綜合征等較嚴重的毒副作用。另外，當患者首次用藥時(shí)應做青霉胺皮試，陰性者才能使用。本病需長(cháng)期甚或終生服藥，應注意補充足量維生素B。

（2）二巰基丙磺酸（DMPS）：DMPS5mg/kg溶于5%葡萄糖溶液500ml中緩慢靜滴，每日1次，6天為1療程，2個(gè)療程之間休息1-2天，連續注射6-10個(gè)療程。不良反應主要是食欲減退及輕度惡心、嘔吐?？捎糜谟休p、中、重度肝損害和神經(jīng)精神癥狀的肝豆狀核病患者。

（3）三乙烯-羥化四甲胺（TETA）：藥理作用與D-青霉胺相似，是用于不能耐受青霉胺治療時(shí)的主要藥物。副作用小，但藥源困難、價(jià)格不菲。

（4）鋅制劑(zincpreparations)：常用有硫酸鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘草鋅等。在餐后1h服藥以避免食物影響其吸收，盡量少食粗纖維以及含大量植物酸的食物。鋅劑副反應較小，主要有胃腸道刺激、口唇及四肢麻木感、免疫功能降低、血清膽固醇紊亂等。對胎兒無(wú)致畸作用。鋅劑的缺點(diǎn)是起效慢(4～6個(gè)月)，嚴重病例不宜首選。

（5）四硫鉬酸鹽(tetl．a(chǎn)thiomolybdate，TM)：能促進(jìn)體內的金屬銅較快排出，改善WD的癥狀與PCA相當，副作用則比PcA少得多。本藥在國外仍未商品化，至今國內未有使用的經(jīng)驗。

（6）中藥治療：大黃、黃連、姜黃、金錢(qián)草、澤瀉、三七等由于具有利尿及排銅作用而對wD有效，少數患者服藥后早期出現腹瀉、腹痛。使用中藥治療WD，效果常不滿(mǎn)意，中西醫結合治療效果會(huì )更好。推薦用于癥狀前患者、早期或輕癥患者、兒童患者以及長(cháng)期維持治療。

對癥治療

有震顫和肌強直時(shí)可用苯海索口服，對粗大震顫者首選氯硝西泮。肌張力障礙可用苯海索、復方左旋多巴制劑、多巴胺受體激動(dòng)劑，還可服用氯硝西泮、硝西泮、巴氯芬，局限性肌張力障礙藥物治療。無(wú)效者可試用局部注射A型肉毒毒素。有舞蹈樣動(dòng)作和手足徐動(dòng)癥時(shí)，可選用氯硝西泮、硝西泮、氟哌啶醇，合用苯海索。對于精神癥狀明顯者可服用抗精神病藥奮乃靜、利培酮、氟哌啶醇、氯氮平，抑郁患者可用抗抑郁藥物。護肝治療藥物也應長(cháng)期應用。

手術(shù)治療

對于有嚴重脾功能亢進(jìn)者可行脾切除術(shù)，嚴重肝功能障礙時(shí)也可以考慮肝移植治療。

疾病預后

本病若早發(fā)現早診斷早治療，一般較少影響生活質(zhì)量和生存期。晚期治療基本無(wú)效，少數病情進(jìn)展迅速或未經(jīng)治療出現嚴重肝臟和神經(jīng)系統損害者預后不良，會(huì )致殘甚至死亡。。肝豆狀核變性患者的主要死因是肝衰竭、自殺和腫瘤。盡管20年來(lái)早期診斷和治療水平有了較大的進(jìn)步，但肝豆狀核變性患者的死亡率還是較高，預后不佳。

9疾病預防

對WD患者的家族成員測定血清銅藍蛋白、血清銅、尿銅及體外培養皮膚成纖維細胞的含銅量有助于發(fā)現WD癥狀前純合子及雜合子，發(fā)現癥狀前純合子可以及早治療。雜合子應禁忌與雜合子結婚以免其子代發(fā)生純合子。產(chǎn)前檢查如發(fā)現為純合子，應終止妊娠，以杜絕患者的來(lái)源。

10疾病護理

注意飲食

①避免進(jìn)食含銅量高的食物：小米、養麥面、糙米、豆類(lèi)、堅果類(lèi)、薯類(lèi)、菠菜、茄子、南瓜、蕈類(lèi)、菌藻類(lèi)、干菜類(lèi)、干果類(lèi)、軟體動(dòng)物、貝類(lèi)、螺類(lèi)、蝦蟹類(lèi)、動(dòng)物的肝和血、巧克力、可可。某些中藥(龍骨、牡蠣、蜈蚣、全蝎)等。

②適宜的低銅食物：精白米、精面、新鮮青菜、蘋(píng)果、桃子、梨、魚(yú)類(lèi)、豬牛肉、雞鴨鵝肉、牛奶等。

③高氨基酸或高蛋白飲食。

④勿用銅制的食具及用具。

藥物治療的監測

開(kāi)始用藥后應檢查肝腎功能、24h尿銅、血尿常規等，前3個(gè)月每月復查1次，病情穩定后3個(gè)月查1次。肝脾B超3—6個(gè)月檢查1次。同時(shí)必須密切觀(guān)察藥物的副反應。

康復及心理治療

有研究發(fā)現抑郁癥在WD患者中非常常見(jiàn)，已有的調查發(fā)現約30-60%患者存在抑郁。因此要加強對WD患者的心理疏導。

①加強公共宣傳與教育，減少對患者的歧視。

②不斷提高醫護人員的業(yè)務(wù)和綜合素質(zhì)，學(xué)習心理學(xué)、溝通技巧，與患者建立良好的關(guān)系。

③加強生活護理。通過(guò)對患者進(jìn)行文娛體療和各種技能訓練，有利于改善睡眠與精力、進(jìn)食、運動(dòng)與感覺(jué)等軀體功能狀況，創(chuàng )造寬松舒適的住院環(huán)境和豐富的訓練活動(dòng)，有利于緩解精神緊張，減輕焦慮、抑郁等負性情感。

④加強對患者進(jìn)行心理輔導和干預。心理健康狀況和生活質(zhì)量相關(guān)，心理干預，對改善患者生活質(zhì)量有幫助。

⑤患者的預后與家庭支持有密切關(guān)系，患者家庭作為其最主要的支持系統，對患者心理及身體的康復起著(zhù)至關(guān)重要的作用。